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Medical Hypotheses (1992) 39, 22-29
Sarcoma de Kaposi y VIH
E. PAPADOPULOS-ELEOPULOS(1), V. F. TURNER(1), and J. M. PAPADIMITRIOU(2)
(1) Department of Medical Physics Emergency Department, Royal Perth Hospital, (2) Department of Pathology University of Western Australia
Resumen
Un debate informado publicado recientemente proporciona fuertes indicios de que en los pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida el VIH no puede ser, directa o indirectamente, la causa del sarcoma de Kaposi. Este artículo proporciona razones para rechazar una teoría alternativa actual acerca de que el sarcoma de Kaposi es debido a un agente infeccioso no identificado transmitido sexualmente, y propone en su lugar que el sarcoma de Kaposi es el resultado de una exposición prolongada y repetida a nitritos y/o semen. Si esta hipótesis alternativa cobra fuerza con la confirmación de sus predicciones, entonces la relación entre el VIH y el sarcoma de Kaposi, una de las principales enfermedades asociadas con el sida, llegará a ser más bien remota. Esto podría facilitar un cambio de orientación y fomentar el desarrollo de terapias alternativas.
A theory is a good theory if it satisfies two requirements:It must accurately describe a large class of observations on the basis of a model that contains only a few arbitrary elements, and it must make definite predictions about the results of future observations.
STEPHEN HAWKING
Introducción
A pesar de haber pasado más de un siglo desde la descripción original de Kaposi, el sarcoma de Kaposi (KS) sigue siendo un misterio, dudándose de su naturaleza exacta. Recientemente, incluso se ha cuestionado su clasificación como una neoplasia maligna, y John Brooks, un patólogo de la Universidad de Pensilvania, ha argumentado que el KS es una "hiperplasia benigna potencialmente reversible que puede, en ocasiones, terminar siendo verdaderamente maligna" (1).
Resumen de los subtipos de KS
El sarcoma de Kaposi se clasifica según las descripciones patológicas, clínicas y epidemiológicas (2). Desde el punto de vista epidemiológico, el sarcoma de Kaposi se presenta como enfermedad "Esporádica", "Endémica", "Iatrogénica" y "Epidémica", con diferencias importantes obvias entre estos subgrupos. El tipo "Esporádico" tiene predilección por hombres italianos y judíos asquenazíes mayores de sesenta años (aunque en una serie del Armed Institute of Pathology publicada en 1959, el 22% de los pacientes eran negros (3)). Este subtipo de KS se asocia con una esperanza de vida casi normal. Sin embargo, algunos casos presentan la forma agresiva, y hay casos que ocurren en pacientes más jovenes, menores de 45 años (4).
El grupo "Endémico", que constituye el mayor número de casos en el mundo, ocurre en el este de África ecuatorial. Aquí el KS afecta a adultos jóvenes (de entre 25 y 45 años) y a niños de dos a quince años. En este grupo puede ocurrir cualquiera de los patrones clínicos, habiendo una incidencia apreciable de la variedad generalizada en adultos jóvenes y niños, la mayoría de los cuales mueren en los dos años desde el diagnóstico (5). Anteriormente a la era del sida, el KS "Iatrogénico" representó aproximadamente el 15% de todos los casos enumerados en Europa y Norte América (2). Estos estaban asociados con agentes inmunosupresivos administrados a receptores de transplantes de órganos, o a pacientes con otras enfermedades. La incidencia de KS post-transplante en los Estados Unidos es de 0,18-0,3% de todos los pacientes de transplante, mientras que curiosamente la incidencia en Arabia Saudí es considerablemente mayor, con 5,3% (2). Penn, quien informó de una serie de 68 casos de post-transplante de órgano en los Estados Unidos, consideró que el 72% eran "benignos" (involucrando piel y muscosas) y el 28% malignos (afectación gastrointestinal y respiratoria) (2). El motivo por el cual ocurre el KS y también los linfomas en estos pacientes, mientras que no hay una mayor incidencia de las neoplasias epiteliales comunes, no está claro. Sin embargo, en una revisión exhaustiva de este tema publicada en 1982, Kinlen descartó el fallo de la vigiliancia inmune y argumentó el caso de un efecto viral específico en la patogénesis (6).
A principios de los 80 el Centre for Disease Control (CDC) en Atlanta, Estados Unidos, observó una alta frecuencia, 26 casos a julio de 1981, de KS producidos en hombres homosexuales jóvenes (4). Ocho de estos pacientes murieron a los 24 meses del diagnosis. Así se marcó el comienzo del KS "Epidémico", asociado con el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (sida). Además del KS, muchos de estos pacientes iniciales también tuvieron infecciones oportunistas, y en cuatro se realizó un diagnóstico de neumonía Pneumocystis carinii (PCP) mediante biopsia del pulmón abierta. En esta etapa muy temprana de la evolución del síndrome, el sida, a todos los efectos prácticos, consistía solamente de KS y PCP. En 1982 Robert Gallo, que había estado muchos años investigando los retrovirus y el cáncer en el National Cancer Institute, propuso que la causa del sida era un retrovirus (7). En 1983 Luc Montagnier y sus colegas investigadores del Instituto Pasteur detectaron un retrovirus, actualmente conocido como Virus de Inmunodeficiencia Humana Tipo 1 (VIH-1), en las células T cultivadas procedentes de un paciente homosexual con linfadenopatía (8). Con pocas excepciones (9,10), la hipótesis de que el agente causante del sida es el VIH ha sido aceptada mundialmente. Sin embargo, ya en 1984 estuvo claro que el VIH no existe en las células procedentes de las lesiones de KS y, por tanto, no puede causar el KS directamente (11). Se supuso entonces que en los pacientes de sida, el VIH causaba KS e infecciones oportunistas de modo indirecto, por sus efectos dañinos en el sistema inmune. Se creyó que las alteraciones de los subconjuntos de linfocitos T (células T4 y T8) y la disminución del ratio T4/T8 eran el rasgo distintivo del sida y el déficit inmune que definió esta condición (7). Sin embargo, en heterosexuales, existieron datos de que podían asociarse muchas causas diversas con la mismas (y adicionales) anormalidades de laboratorio de inmunodeficiencia que se manifestaban en pacientes de sida. Estas causas incluyeron un número de infecciones (12), la transfusión de sangre (13), el consumo de muchas drogas incluyendo los antibióticos (14), e incluso la exposición en solariums (15). Es de destacar que en ninguno de estos informes hubo ningún caso de KS asociado.
Por el contrario, algunos investigadores en ese momento fueron de la opinión de que el KS podría deberse a la inmunoestimulación con factores promotores de la angiogénesis, formados como resultado de alteraciones en la inmunoregulación, un mecanismo que había sido sugerido con anterioridad en pacientes que reciben terapia inmunosupresiva (16). Tan recientemente como en 1988, investigadores del Walter Reed Army Institute of Research rechazaron el KS de la definición de sida, afirmando que "en nuestro sistema la presencia de una infección oportunista es un criterio para el diagnóstico de sida, pero la presencia de sarcoma de Kaposi se omite porque el cáncer no está causado por supresión inmune" (17). Más recientemente se han publicado datos confirmando el hecho de que en algunos homosexuales el KS puede darse en completa ausencia tanto de deficiencia inmune como del VIH (18). De este modo, ni el VIH ni la deficiencia inmune es un prerrequisito para el desarrollo de esta enfermedad, al menos en homosexuales.
A pesar de toda esta incertidumbre, la aceptación de que el VIH es la causa del sarcoma de Kaposi ha prevalecido durante más de seis años, hasta principios de 1990 (19). En enero de ese año, Valerie Beral y sus colegas del CDC publicaron un artículo (20) en que concluyeron que "el sarcoma de Kaposi en personas con sida puede estar causado por un agente infeccioso todavía sin identificar, transmitido por contacto sexual". Este argumento se basó en el espectro epidemiológico del KS en distintos grupos de riesgo del sida, y en el hecho de que en los homosexuales el KS puede aparecer en la ausencia del VIH. Esta conclusión, que no aceptamos, se basa en las suposiciones de los autores de que:
(a) "El agente que causa el sarcoma de Kaposi debe ser el mismo con independencia de si hay cualquier infección de VIH asociada". Implica que el KS en todos los individuos, homosexuales o heterosexuales, africanos o europeos, negros o blancos, está causado por un mismo agente.
(b) El agente es infeccioso pero no es el VIH.
Antes de que esta teoría llegue a aceptarse, y como una introducción a nuestra propia hipótesis, presentaremos datos acerca de que:
(a) No es necesario suponer que el mismo agente causativo es responsable de todos los casos de KS, independientemente de la edad, raza o región geográfica.
(b) Las afirmaciones en las que Beral y sus colegas basan su teoría infecciosa son solamente hipótesis, que sus distintos autores reconocen que no están ciertamente probadas, e incluso han sugerido explicaciones alternativas.
(c) Hay explicaciones verosímiles de la aparente correlación entre la actividad sexual y el KS en homosexuales más allá de la transmisión sexual de un agente infeccioso.
Etiología común
Es inconsistente con el conocimiento actual de otras neoplasias suponer que el KS es excepcional, teniendo una causa única en todos los individuos. En la actualidad es bien reconocido que muchas neoplasias tienen etiologías múltiples. También se puede argumentar que, puesto que la causa exacta de la mayoría, si no todas, las neoplasias es desconocida, es imposible afirmar con certeza que un determinado tipo tiene solamente una etiología clara.
Etiología infecciosa
Beral sostiene un origen infeccioso del KS a partir de los siguientes datos:
1. El incremento masivo del KS en pacientes de sida: "al menos 20.000 veces más común en personas con sida que en la población general, y 300 veces más común que en otros grupos inmunosuprimidos".
2. El hecho de que "pocos carcinógenos humanos conocidos incrementan el riesgo en más de 100 veces y, en el mejor ejemplo documentado, la hepatitis B y el hepatocarcinoma, la causa del cáncer es una infección".
3. En individuos inmunosuprimidos tales neoplasias "podrían tener una causa infecciosa" (20).
Sin embargo, una alta incidencia de una enfermedad relativamente rara en una población limitada no indica necesariamente un origen infeccioso. Los mesoteliomas malignos son excepcionalmente raros en la población general, aproximadamente un caso por millón (21). Sin embargo, en un estudio publicado en 1988 de un conjunto de individuos trabajadores de la Australian Blue Asbestos Company, que operaba en Wittenoom, en Australia occidental, hubo 33 muertes registradas por mesotelioma. A pesar de que este estudio subestima burdamente la indicencia de mesotelioma, revela a pesar de todo un riesgo mayor de 5.000 veces de morir por esta enfermedad en estos individuos (22). El asbesto, un agente no infeccioso, se ha aceptado como el factor causal principal de esta condición. En otro estudio, de 2.271 muertes de trabajadores de aislamiento que estuvieron en contacto regular con el asbesto, la causa de la muerte de 175 de ellos fue el mesotelioma, una incidencia de 7.706 por cada 100.000 (8%) (23). Los riesgos citados en estos estudios son considerablemente mayores (50 y 800 veces) que los asociados con la hepatitis B y referidos por Beral.
Los datos relativos el virus de la hepatitis B (HBV) y el hepatocarcinoma fueron tomados por Beral et al a partir de un artículo de Beasley et al (24). Este artículo describe un estudio prospectivo de 22.707 funcionarios varones de Taiwan, donde se halló que "la incidencia de hepatocarcinoma primario (PHC) entre los portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) era mucho más alta que entre los no portadores (1.158/100.000 frente a 5/100.000)". Estos autores propusieron la hipótesis de que el virus de la hepatitis-B tiene un papel primordial en la etiología del PHC, una hipótesis que hasta ahora no se probado de manera concluyente. Los propios autores dicen que "hay explicaciones alternativas del muy alto riesgo entre los portadores de HBsAg, como que el HBV es un cofactor con otro agente etiológico, o es simplemente un factor de riesgo. Los estudios de control de casos han mostrado repetidamente que el PHC ocurre en individuos HBsAg negativos. Este hallazgo podría utilizarse para indicar que el HBV no es suficiente para causar PHC, o que hay algunas causas independientes".
Los autores también hacen referencia a la correlación geográfica entre la cantidad de aflatoxina en la comida y la incidencia de PHC que ocurre en África. Proponen que podría existir una relación similar en Taiwan, pero también señalan que, debido a la naturaleza ecléctica de la dieta china, hay dificultades insalvables en el estudio de este factor en particular. Para apoyar su argumento, Beral et al también hacen referencia a un artículo revisado publicado por Kinlen en 1982 (6). Este artículo se cita como prueba de que el aumento de KS en pacientes inmunosuprimidos es debido a un agente infeccioso. Sin embargo, el contenido de la revisión de Kinlen es para:
1. Reconocer la significativa mayor incidencia de los linfomas no de Hodgkins, hepatocarcinoma primario, melanoma y KS en individuos inmunosuprimidos.
2. Refutar la hipótesis de la vigilancia inmunológica de la carcinogénesis, señalando el hecho de que estos mismos individuos no comparten una mayor incidencia de neoplasias epiteliales comunes.
3. Argumentar, sin ninguna prueba convincente, el papel de la luz ultravioleta en los cánceres de piel, el HBV en el hepatocarcinoma, el virus Ebstein-Barr (EBV) en el linfoma y virus de inclusión citomegálica (CMV) para el sarcoma de Kaposi.
4. Especular que la estimulación antigénica o incluso los agentes inmunosupresivos por sí mismos podrían causar directamente algunas de estas neoplasias. De este modo, Beral y sus colegas basan su teoría infecciosa del KS bien en una hipótesis no probada (HBV y hepatocarcinoma; linfomas y EBV), o en una hipótesis (CMV y KS) que ellos mismos (y muchos otros) consideran incorrecta.
Transmisión sexual
Beral y sus coautores informaron de algunos hallazgos interesantes y relevantes sobre la incidencia del KS en los distintos grupos de riesgo del sida. Un 40% de los hombres homosexuales y bisexuales en 1985 y aproximadamente un 21% en 1988 tenían KS, comparado con aproximadamente el 1% de los pacientes de sida hemofílicos. La siguiente mayor incidencia, 6%, fue de pacientes nacidos en países del caribe y africanos, pero que viven en Estados Unidos. Hubo 73 casos de KS en receptores de transfusiones. El KS fue más inusual en pacientes de menos de 15 años, dándose en el 1,6% de todos los niños con sida (13 casos). Todos menos uno de estos niños nacidos en Estados Unidos con KS eran hijos de mujeres haitianas, y el otro niño nació en América Central y se crió en Estados Unidos.
Estos datos fueron interpretados como pruebas de que:
(i) el KS está "causado por una infección transmitida sexualmente todavía no identificada".
(ii) La aparición de los agentes en pacientes transfundidos mayores de 15 años "podría ser por vías distintas a la sanguínea".
(iii) El agente en niños menores de 15 años podría transmitirse de modo perinatal.
Si las anteriores conclusiones son correctas, entonces debido a que:
(i) No hay cura para la enfermedad;
(ii) En pacientes sin sida la enfermedad es crónica, siendo el punto medio de supervivencia entre 8 y 13 años.
(iii) Las prostitutas tienen una mayor frecuencia de todas las enfermedades de transmisión sexual, especialmente en África donde el tratamiento no está disponible fácilmente;
sería de esperar una alta indicencia de KS en familias (madre-hijo, marido-mujer) y en prostitutas.
Sin embargo en África, donde se sabía ya en 1962 (5) que "la enfermedad ocurre con bastante frecuencia en niños africanos en la primera década de vida, siendo probablemente muy infradiagnosticada", la incidencia del KS en mujeres (madres) incluyendo a las prostitutas, como en otras partes del mundo, es baja, con un ratio de hombre a mujer de 17 a 1. Entre las muchas teorías propuestas antes de la era del sida considerando la etiología del KS, las dos más frecuentemente mencionadas fueron la infecciosa y la genética. Para poner a prueba estas teorías muchos investigadores buscaron una incidencia hereditaria del KS. Se reportó un número muy pequeño de casos con una distribución hereditaria del KS antes de la era del sida, pero en ninguno de ellos estuvieron involucradas relaciones sexuales o madre-hijo (25). De este modo, antes de la era del sida no había datos que sugiriesen que:
1. El KS, al menos en heterosexuales, es transmitido sexualmente,
2. La causa del KS es un agente infeccioso.
Incluso hoy en dia, con la excepción del CMV y el VIH, que todavía están considerados por algunos como los principales factores etiológicos, todos los demás factores que se consideraron posiblemente patogénicos son no infecciosos (2).
Etiología no infecciosa
Nuestra hipótesis es que en los pacientes homosexuales con sida el KS está causado por la exposición prolongada y repetida a semen, nitritos o ambos agentes, los cuales, bajo circunstancias normales en pacientes sin sida, están ausentes o excluidos en gran medida del contacto con los objetivos endoteliales en el sistema vascular o linfático. Ambos agentes son potentes oxidantes de los sistemas biológicos (26,27), y ciertamente la oxidación es esencial para muchas de sus propiedades y efectos biológicos. Por ejemplo, la maduración del esperma (y por tanto la fertilización) es un proceso que requiere la oxidación de los grupos sulfhidrilos nucleares del esperma a disulfuros (28). Todas las células presentan un ciclo tiol, siendo este ciclo un determinante principal de muchas funciones celulares, incluyendo la tasa de mitosis (26). De este modo, los nitritos y el esperma, como todos los carcinógenos y mitógenos, por su naturaleza oxidativa pueden provocar la perturbación del ciclo tiol, y este efecto puede ser la base de los muchos datos epidemiológicos acerca de que el semen y los nitritos son, por sí mismos, los dos factores altamente correlados con la aparición del KS en homosexuales (29,30).
Nitritos
Los nitritos tienen como propiedad principal un efecto destacado en la vasculatura. Aunque el uso de nitritos (poppers) tiene una alta correlación con la aparición de KS en homosexuales, su papel causativo ha sido descartado por la creencia de que es imposible separar su uso de las prácticas sexuales, y también porque no explican "la incidencia del KS en niños y personas mayores con VIH transmitido por vía parenteral, y en una décima parte de los pacientes de sida en África, donde los nitritos no pueden explicar el patrón de ocurrencia del KS" (20). La única razón para preferir la explicación de que un factor infeccioso "no definido" relacionado con el comportamiento sexual parece ser la causa, y no la alternativa, parece ser una predisposición a favorecer una infección transmitida sexualmente. De hecho, en los homosexuales existen datos de que la variable más fuertemente asociada con el KS es el consumo de más de cuatro inhalaciones de nitritos cada noche de uso (30). El hecho de que los efectos de los nitritos y las prácticas sexuales sean "difíciles de separar" no niega la posibilidad de que los nitritos, actuando solos o en combinación con otra variable altamente correlada, puedan tener un papel causal directo. Aunque pueda ser verdad que los africanos no utilizan nitritos, también es verdad que en África el KS ha existido independientemente del sida, probablemente durante siglos, y aunque no ha sido refutado, el origen infeccioso del KS en África fue descartado ya en 1962 (5). El diagnóstico común del KS en pacientes africanos, posteriormente a 1983, como sida, aunque "legal" (19), es una conveniencia semántica con poca, si alguna, base científica, especialmente en relación con un supuesto patógeno común.
KS en niños
Beral afirma que en los trece niños con sida y con KS, los casos de KS fueron "atípicos", admitiendo que "podría existir parcialidad en el diagnóstico". Además, puesto que todos los niños eran de Florida, donde el abuso de nitritos es el más frecuente, y todos menos uno eran hijos de mujeres nacidas en Haití, no se puede excluir la posibilidad de que:
1. Algunos de estos niños pudieran no haber desarrollado KS.
2. Los niños de mujeres haitianas, la mayoría de las cuales son descendientes de esclavos africanos, podrían, como los niños africanos, tener una incidencia apreciable de KS, que ha existido independientemente durante muchas décadas.
Las madres de estos niños podrían haber utilizado nitritos.
KS en receptores de transfusiones de sangre
Hasta el 31 de marzo de 1989 el CDC había reportado un total de 73 casos de KS asociado a transfusión. En estos pacientes ninguna de sus parejas sexuales tenían KS. De acuerdo con la definición del CDC que "acepta el VIH como la causa del sida", el KS que ocurre en cualquiera de menos de 60 años de edad, incluso cuando no se han obtenido o no son concluyentes los datos de laboratorio respecto a la infección por VIH, indica sida. Los individuos con KS que son mayores de sesenta y que tienen un test de anticuerpos positivo también son considerados como pacientes de sida. El KS que se desarrolla en personas que recibieron altas dosis o a largo plazo de corticosteroide sistémico, u otra terapia inmunosupresiva-citotóxica, pero que se suspendió tres meses antes de la aparición de la enfermedad, también indica sida (19). En los Estados Unidos, donde aproximadamente 3,8 millones de personas son transfundidas anualmente, aproximadamente el 20% reciben sangre para el tratamiento de neoplasia maligna (32).
Aunque los datos exactos no están disponibles, es cierto que muchos de estos pacientes habrán recibido diferentes combinaciones de terapia inmunosupresora, radiación y quimioterapia, agentes todos conocidos por estar asociados con la aparición del KS (6). Es razonable preguntarse si la aparición de 73 casos de KS asociado a transfusión en un periodo de ocho años, una media de 9 casos por año, representa un fenómeno peculiar, ya sea para la práctica específica de la transfusión de sangre o de la era del sida. En los Estados Unidos, la incidencia anual del KS en la población general pre-sida se desconoce, pero se estima que es de 0,2 a 0,6 casos por millón (4). No hay datos disponibles de la incidencia de KS en receptores de transfusión pre-sida, pero es probable que estas personas, el 50% de las cuales mueren dentro del año desde la transfusión, tengan una mayor incidencia que la población general.
Una incidencia de nueve casos en cerca de cuatro millones transfundidos podría, por tanto, no ser significativamente mayor que la esperada, puesto que muchos del grupo de transfundidos después de 1981 se esperaría que estuviesen por debajo de la edad de sesenta años (y por tanto satisfacer la definición de sida del CDC), y/o sufriendo malignidad. También ha habido un problema bien documentado al establecer un diagnóstico definitivo de KS en pacientes de sida, un factor que se refiere tanto a una parcialidad de diagnóstico como a una interpretación histopatológica (20,32). Debido a la ausencia de datos para probar lo contrario, la baja incidencia de KS documentada por Beral et al podría simplemente reflejar la presencia, en esta población, de otras causas del KS que habían operado previamente y continúan operando independientemente de los factores relacionados con el sida. También en los Estados Unidos, hay 2,5 millones de hombres exclusivamente homosexuales, y quizá otros 2,5 a 7,5 millones que podrían tener relaciones homosexuales ocasionales (33). Hay también al menos 1,1 millones de usuarios de drogas IV, 11% de los cuales utilizan nitritos. Además, hay estimaciones de que el 1% de los estudiantes americanos entre edades de 12 a 17 años utilizan nitritos al menos diez veces por mes (34). El CDC admite públicamente que esto está probablemente subestimado, ya que no toda persona preguntada se sentiría comoda admitiendo que abusa de drogas o de su homosexualidad. Podríamos por tanto argumentar que, puesto que el KS, incluso en la era del sida, es reportado de manera tan rara en la población no homosexual y no usuarias habituales de drogas, entonces algunos, si no todos, los casos de KS asociados a transfusiones de sangre podrían estar relacionados con uno de los mecanismos mencionados anteriormente, que incluyen agentes quimioterapéuticos, radiación, exposición al semen y nitritos, es decir, a una causa que no es un agente infeccioso transmitido sexualmente. Incluso si fuese verdad que ningún africano, niño o receptor de transfusión está expuesto a nitritos, no hay todavía ningún dato convincente para excluir los nitritos como una causa del KS en los homosexuales, puesto que no hay pruebas de que el KS en todos estos grupos esté causado por un único factor. Sin embargo, en el caso de los homosexuales con KS, hay más datos que sugieren que los nitritos podrían ser agentes etiológicos:
1. Uno de los dos únicos factores que cambió en el estilo de vida de los homosexuales en el final de los años 70 fue el aumento del uso de nitritos (35).
2. A principios de los 80 el uso de nitritos llegó a ser ominipresente en California y Nueva York, las dos áreas donde se halló la gran mayoría de pacientes con KS (35).
3. El periodo de latencia de la aparición del KS en pacientes tratados con drogas inmunosupresivas para el transplante de órganos es similar a la existente entre la exposición homosexual a nitritos y la aparición de la enfermedad (36).
4. La disminución de la incidencia de KS en hombres homosexuales coincidió con la disminución en el consumo de nitritos (37).
5. Los nitritos y sus productos metabólicos son mitogénicos y carcinogénicos (36).
6. Los nitritos tienen importantes efectos farmacológicos en los vasos sanguíneos, el lugar de la neoplasia, que es un tejido inusual para la transformación neoplásica (38).
Prácticas sexuales
Un segundo factor directamente relacionado con el desarrollo del KS es el de las relaciones sexuales. Aunque esto podría sugerir que la enfermedad, al menos en los homosexuales, está causada por un agente transmitido sexualmente, hay datos disponibles obtenidos de numerosos estudios grandes y bien diseñados que apoyan firmemente la hipótesis de que el semen, por sí mismo, tiene un papel causal directo. Todos estos estudios han mostrado que, en los homosexuales, el único acto sexual directamente relacionado con el desarrollo del sida y el sarcoma de Kaposi es el coito anal pasivo (30,39,40). Se podría conjeturar, a partir de estos datos, que si se pudiese estudiar un grupo grande de homosexuales, donde estuviese garantizado que cada individuo practica exclusivamente coito anal pasivo o activo, y no ambos, entonces se observaría que:
(i) el KS, como el embarazo, solamente puede adquirirse por el compañero pasivo;
(ii) KS, como el embarazo, no puede transmitirse sexualmente.
En cuanto a la causa se refiere, se pueden considerar al menos dos posibilidades:
(a) En el compañero pasivo el KS podría estar causado por un agente infeccioso encontrado en la eyaculación, que no es transmitido bidireccionalmente. El compañero activo habría adquirido el agente por otros medios.
(b) En el compañero pasivo el KS podría estar causado por un agente no infeccioso encontrado en el semen, actuando solo o bien de manera sinérgica con los nitritos. Este último caso se sostiene firmemente con los siguientes datos:
1. Además del abuso de nitritos, el segundo factor que cambio el estilo de vida de los homosexuales a mediados de los años 70 fue el alto índice de promiscuidad (35). Hay también muchos ejemplos derivados de la práctica clínica de hombres homosexuales que admiten aproximadamente mil compañeros por año. A 2-3 ml por eyaculación, esto constituye un dato de que puede ocurrir la deposición de grandes cantidades de semen en el recto de un individuo, y como consecuencia, el semen puede interctuar con y ser absorbido por el intestino, en buen estado o traumatizado.
2. A diferencia de todas las demás enfermedades de transmisión sexual, donde la posibilidad de infección está directamente relacionada con el número de compañeros sexuales, en los homosexuales el número de compañeros sexuales constituye un riesgo solamente en relación con el número de episodios de coito anal pasivo (40).
3. Los homosexuales tienen una incidencia relativamente alta de cánceres gastrointestinales distintos al KS, y algunos investigadores han involucrado al semen en el desarrollo de estas neoplasias (41,42).
4. Reid and Coppelson describieron una relativa alta incidencia de cánceres cervicales en mujeres promiscuas australianas. Entre otros factores, esto fue atribuido al semen (43).
5. La penetración de los espermatozoides en la submucosa del epitelio uterino de las ratas puede causar cambios precancerosos en el cuello uterino (44) .
6. En los humanos, los espermatozoides cumplen un papel mitogénico bien conocido en la embriogénesis. Hay también datos in vitro de que los espermatozoides pueden penetrar células somáticas de los mamíferos, y que el ADN del esperma se incorpora en los núcleos receptores.
En unos pocos días ocurre una transformación permanente, y esto se asocia con anormalidades en la morfología y el crecimiento de las células receptoras, incluyendo la aparición de células binucleadas y multinucleadas (45,46).
7. Los extractos de semen humano acumulado son promotores potentes de la producción de tumor de piel en la piel de ratones tratada previamente con un agente carcinógeno tópico (47).
8. La inyección de suspensiones de esperma directamente en la parte anterior de la próstata de ratas experimentales puede producir carcinoma de la próstata con metástasis (48).
9. La inyección intratesticular de espermatozoides autólogos en la rata puede producir neoplasias testiculares malignas (49).
10. El plasma seminal es especialmente rico en poliaminas, un grupo de sustancias cargadas positivamente que tienen un papel significativo en la proliferación celular (50,51). Además, la poliamina espermina está presente en el semen humano en mayores concentraciones que en cualquier otro tejido o fluido corporal, y, al igual que otras poliaminas seminales, se oxida mediante enzimas derivadas de la secreción de la vesícula seminal. La presencia de poliaminas en una concentración mayor de lo normal en tejidos malignos ha dado lugar a su ensayo como una ayuda diagnóstica en pacientes de cáncer, y se ha sugerido su medición en serie como un marcador de tratamiento durante la quimioterapia (es interesante que parece que las poliaminas son esenciales para el crecimiento óptimo de la mayoría de microorganismos, y se ha utilizado de manera exitosa la inhibición de sus biosíntesis para el tratamiento de enfermedades por protozoos, incluyendo la neumonía Pneumocystis carinii (52)).
De este modo, un efecto mitogénico y carcinogénico de los nitritos y el semen (o sus derivados) puede explicar mejor los datos epidemiológicos actualmente disponibles del KS en homosexuales que un agente infeccioso transmitido sexualmente nuevo, desconocido, y actualmente sin especificar.
Conclusiones y predicciones
Hemos presentado datos acerca de que los efectos oxidativos del semen y/o los nitritos juegan un papel crucial en el desarrollo del KS en pacientes de sida homosexuales. Si el semen depositado analmente causa el KS, predecimos que los estudios controlados de casos deberían mostrar que:
1. En un grupo de solamente homosexuales pasivos que también utilizan nitritos, el cese a la exposición de semen y el uso de condones debería llevar a una reducción en la frecuencia del KS.
2. Las mujeres que no utilizan drogas, incluyendo los nitritos, pero que practican coito anal deberían tener una mayor incidencia de KS que las que no lo practican.
Si los nitritos juegan un papel etiológico en el desarrollo del KS, entonces las observaciones futuras mostrarán que:
1. En grupos de personas que inhalan nitritos y tienen una alta incidencia de KS, debería disminuir la frecuencia cuando se mantienen todos los demás factores pero se para la inhalación de nitrtito.
2. En estudios de control de casos, donde la poblacion de test es idéntica en todos los aspectos a la población de control excepto la inhalación de altas concentraciones de nitritos, debería observarse una alta frecuencia de KS en los casos de test, pero no en los controles.
Si el semen depositado analmente no puede por sí mismo causar KS, pero es un factor agravante cuando se utilizan nitritos, entonces los estudios controlados de casos deberían mostrar un exceso de KS en homosexuales que, además de nitritos inhalados, practican solamente coito anal pasivo.
Más importante, esta teoría predice que los agentes reductores pueden prevenir, o incluso mejorar el KS en pacientes de sida homosexuales. En este sentido, el descubrimiento reciente de disminuciones significativas en el glutatión reducido celular en pacientes de sida apoya fuertemente la contemplación de tal estrategia terapéutica (53,54,55)
Agradecimientos
Nos gustaría expresar nuestro agradecimiento a todos nuestros colegas, y especialmente a Bruce Hedland-Thomas, David Causer, Richard Fox, John Peacock, Rod Minchin, David Prentice, Ronald Hirsch, Patricia Shalala, Keith Jones, Alun Dufty, June Rider Jones, Coronary Barrow, Dorothy Davis Julian Smith y Wallace Turner por su continuo apoyo y ayuda.
Referencias
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