http://theperthgroup.com/EPE/EPESpecSciTech1981.pdf
EL PAPEL DE LA MIOSINA Y LA ACTINA EN LA CARCINOGÉNESIS: UNA HIPÓTESIS
E. PAPADOPULOS-ELEOPULOS
Department of Medical Physics, Royal Perth Hospital, Perth 6000, Western Australia
Recibido: 31 de julio de 1980
Resumen
Se propone una teoría sobre que los procesos celulares tienen una naturaleza cíclica controlada por un intercambio de carga periódica entre la actina y la miosina, regulada por la oxidación y la reducción de la parte de sulfidrilo. Las características y el control celular, incluyendo la mitosis, se determinan mediante el estado rédox de estas dos proteínas; estando determinada la mitosis por la amplitud y el periodo del ciclo tiol. Se propone que todos los carcinógenos causan una oxidación de unidades específicas de sulfhidrilo de miosina, con una reducción simultánea de unidades específicas de sulfhidrilo de actina. De este modo, inician un ciclo tiol de magnitud incrementada que lleva a la mitosis. Esta teoría lleva a predicciones acerca del modo en que los agentes reductores y la hipertermia deberían utilizarse en la prevención y el tratamiento del cáncer.
1. REGULACIÓN DEL SISTEMA ACTINA-MIOSINA (SISTEMA A-M)
En los últimos años se ha hecho evidente que la actina y la miosina tienen un papel significativo no solamente en la función muscular, sino en casi todos los fenómenos celulares.
Dada la importancia del sistema A-M, es necesario comprender su regulación. Se cree generalmente que el sistema A-M se regula mediante el Ca++ intracelular y las proteínas regulatorias. Sin embargo, hay pruebas que muestran que el Ca++ juega un papel secundario y que la contracción puede tener lugar en la ausencia de Ca++, o en la presencia de baja concentración de Ca++, cuando las concentraciones de ATP y Mg++ son bajas, o cuando están presentes los reagentes oxidantes y de SH. Además, la relajación conlleva un proceso distinto a la eliminación de Ca++ y, para la sensibilidad Ca++ del sistema A-M, son esenciales los SH's de miosina (1). El hecho de que todos los agentes relajantes, bien directa o indirectamente, protegen los grupos SH de miosina, y que los agentes oxidantes, reagentes SH y antagonista de flavina inhiben la relajación (2), indica la necesidad de los grupos SH de miosiona para la regulación.
Es sabido desde hace algun tiempo que en la contracción el SH de la cabeza globular de la miosina, donde se encuentran los grupos SH, SH1 y SH2, disminuye, y en la relajación aumenta. Últimamente, se ha mostrado que en la contracción la reactividad de la cis 10 y de la actina F aumenta, y la reactividad de SH1 de miosina se decrementa. En la relajación ocurre lo contrario (3).
También es sabido que la baja tasa de división del ATP en el músculo en reposo es el resultado de la formación de una estructura de anillo involucrando los SH1 y SH2 de miosina y el Mg APT. La asociación de la miosina con la actina es un proceso donde el anillo se abre a través de la unión de la actina en, o cerca de, el lugar nucleofílico SH1, acelerando de este modo la conversión de energía (4).
Sakai (5) encontró que la variación cíclica de los grupos SH solubles en ácido en huevos de erizo de mar se debía a SH vinculado a proteínas. Se aislaron una proteína soluble al agua y otra soluble al ácido, que se comportaron como la actina y la miosina respectivamente. También encontró que las cadenas formadas a partir la proteína soluble en ácido se contrajeron bajo la influencia de los agentes oxidantes o la proteína soluble en agua, pero se alargaron bajo la acción de agentes reductores. Además, la interacción entre la proteína soluble al agua y la proteína soluble al ácido es por medio del intercambio de SS-SH. La contracción está acompañada de oxidación de los grupos SH del hilo, y la reducción de la proteína soluble al agua, siendo la contractilidad directamente proporcional a la concentración de SH de la proteína soluble en ácido disponible para la oxidación. Con el proceso contrario se produce el alargamiento. También observó que esta transferencia de carga tiene lugar entre las proteínas solubles en ácido y el eje, y que involucra solamente a los grupos SH libres. Sakai encontró que los grupos SH de la proteína soluble en ácido disminuían tras la fertilización, alcanzando un mínimo sobre la mitad de G1, para entonces aumentar a un valor máximo a finales de S, y de nuevo disminuir en la mitosis, donde los grupos SH de la proteína soluble en agua cambian recíprocamente.
Puede por tanto deducirse que:
a) la proteína soluble en ácido es miosina;
b) el sistema A-M se regula mediante la transferencia de carga entre las dos proteínas;
c) la miosina puede encontrarse en dos estados: un estado "cargado" en donde su anillo sulfhidrilo-MgATP está intacto, un estado "no cargado" donde el anillo está roto;
d) el anillo puede romperse interfiriendo con cualquiera de sus componentes, por ejemplo, disminuyendo la concentración de Mg2+, disminuyendo la concentración de ATP, o bloqueando u oxidando químicamente sus grupos SH;
e) cuando se rompe el anillo y tiene lugar una transferencia de carga entre la miosina y la actina, ocurre la hidrólisis y la contracción del ATP;
f) para que tenga lugar la relajación la miosina tiene que cargarse de nuevo, por ejemplo, la miosina tiene que reducirse y el ATP sintetizarse en presencia de Mg++;
g) el Ca++ puede causar contracción interfiriendo directa o indirectamente con los grupos de SH de la miosina, mediante la competición por el ATP, o ambas;
h) La permeabilidad del Na+, y por tanto del sustrato está determinada por el fosfato y el estado rédox del sistema A-M; i) hay una transferencia de carga periódica entre la actina y la miosina (ciclo tiol) durante el ciclo de la célula;
j) el ciclo tiol es indispensable para la división.
2. REGULACIÓN DEL ADN
Se cree que el ADN se regula mediante las proteínas nucleares, proteínas de cromosomas histonas y no histonas (NHCP). El control mediante estas proteínas se considera como no específico. Sin embargo, aunque los histonas no varían en concentración durante el cíclo de la célula, su estado de tiol y fosfato sí lo hace, teniendo un máximo SH y fosfato en la fase S, y un mínimo en G1 (6). Estos autores no excluyen la posibilidad de que esta proteína pudiera estar relacionada con la proteína contráctil extraíble de ácido descrita por Sakai. Esto también se sugiere por el hecho de que las histonas se combinan con la actina y causan la polimerización de la actina (7).
Incluso si no están relacionadas con la miosina, su estado de tiol y de fosfato podría todavía estar regulado mediante el sistema A-M. Se ha establecido que las NHCP contienen actina y miosina, que la histona uniéndose al ADN está influenciada por las NHCP, y que las histonas interaccionan con las NHCP mediante puentes SS.
Se puede concluir que la síntesis y la transcripción del ADN está controlada por el estado redox del sistema A-M de la membrana que, a su vez, influencia el A-M citoplasmástico, las NHCP y las histonas, obteniéndose una diferenciación mediante la disposición anisotrópica de la actina y la miosina, mediante distintos grados de interacción de la actina y la miosina, o ambas.
3. EFECTOS DE LOS CARCINÓGENOS EN EL A-M Y SU REDOX
Los efectos de los agentes mitóticos en los SH solubles en ácido se han conocido durante cierto tiempo. Ciertos autores observaron que los mitógenos, incluyendo los carcinógenos, causan una dismunición en los SH solubles en ácido seguido de un aumento.
En la actualidad hay muchas pruebas que muestran que agentes mitóticos tan variados como la insulina, la hepatectomía parcial, los estrógenos y la radiación causan esta variación cíclica en los grupos SH solubles en ácido, y que todos los carcinógenos son electrofílicos.
Hay un acuerdo general de que la síntesis del ATP es el resultado de la oxidación de los donantes de electrones, pero existe controversia en cuanto a la naturaleza del elemento de acoplamiento (8), aunque en todas las hipótesis se supone que esta involucrado una ATPasa (F1), cuya naturaleza no ha sido identificada. Sin embargo, el sistema A-M, regulado como se ha propuesto anteriormente, podría satisfacer los requisitos del transductor de energía y explicar los cambios de conformación de F1, siendo los protones de "alta energía" de Williams el SH de la "miosina cargada", y siendo el gradiente de protones de Mitchell un evento secundario, regulado por el estado redox del sistema A-M. Se puede concluir que:
a) el metabolismo celular está regulado por el estado redox del sistema A-M;
b) la acción principal de los carcinógenos y otros agentes mitóticos es en el sistema A-M: mediante su naturaleza electrofílica causan la carga desde la miosina a la actina, y de este modo contracción;
c) cuando la contracción no es tan alta como para causar citólisis osmótica debido al gran aumento en permeabilidad, o para dejar inactiva a la célula, ni tan pequeña como para dejar la célula en G0, la célula pasará a G1;
d) la contracción en G1 llevará a un aumento de la absorción y el metabolismo del sustrato que, a su vez, llevará a una mayor relajación en S que en G0; esto a su vez lleva a una permeabilidad y metabolismo mínimo a finales de S, y por tanto a una contracción y división máxima en M;
e) una vez que la célula se activa se continuará dividiendo, a menos que estén presentes dosis relativamente altas de agentes reductores u oxidantes; los agentes reductores causarán la muerte por inanición o la reversión de la célula a G0, donde la célula tendrá un ciclo tiol con amplitudes y periodos diferentes a los que son necesarios para la división; los agentes oxidantes causarán muerte por citólisis o bien dejarán inactiva a la célula (contraída).
4. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER
Se deduce que el cáncer puede prevenirse y tratarse destruyendo el ciclo tiol, utilizando altas dosis de compuestos alquilantes u oxidantes, o bien antioxidantes. Además de la cirugía, los tratamientos de cáncer actuales conllevan el uso de los primeros.
Hay datos que sugieren que el mecanismo de acción de la hipertermia es similar al de los antioxidantes. Esto sugiere que la hipertermia y los antioxidantes, solos o combinados, podrían ser un modo más efectivo del tratamiento del cáncer. Hay cada vez más datos que sostienen esta afirmación.
5. CONCLUSIONES
El sistema A-M, su distribución espacial, y sus cambios de conformación, causados por su oxidación-reducción y la fosforilación-desfosforilación, parece ser el factor unificador en la división celular, diferenciación, contracción muscular, transmisión de impulsos, transporte, metabolismo, y ciertamente la base para su función biológica.
Referencias
1. Daniel, J.L., et al, Sulphydryl groups of natural actomyosin essential for the Cal+ sensitive response: location and properties, Biochim. Biophys. Act4, 278, 567-576 (1972).
2. Azzone, G.F., et al, The mechanism of relaxation of muscle fibres - the relaxiD& effects of ATP and pyrophosphate on isolated myotibrils, in Biochemiltry of Muscle Contraction, G. Gergely (eel), Little, Brown & Co., Boston (1964).
3. Duke, J., et al., Reciprocal reactivities of specific thiols when action binds to myosin, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 78, 302-306 (1976).
4. Burke, M., et al, Myosin ATP hydrolysis: a mechanism involving a magnesium chelate complex, Proc. Nat. AcacL Sci. USA, 70, 3798-96 (1973).
5. Sakal, H., Contractile properties of protein threads from sea urchin egs in relation to cell division, Int. Rev. Cytol., 23, 89-112 (1968).
6. Ord, M.G., et al, Changes In proportion of tbiol to disulphide in acld-.oluble nuclear proteins of echinus during the fust cell cycle, Biochem. J., 116, 415-420 (1970).
7. Magri, E., et al., The interaction of histone and protamine with actin. Poaible involvement in the formation of the mitotic spindle, Biochem. Biophys. Res. Commun., 82, 1207-1210 (1978).
8. Boyer, P., et al., Oxidative phosphorylation and photophosphorylation, Arin. Rev. Biochem., 46, 955-1026 (1977).
Comentario de la persona que revisa
Quizá el autor debería notar que, aunque un ciclo tiol anómalo puede conllevar lesiones celulares, e incluso estimular la mitosis, no se sigue necesariamente que un cambio permanente se herede en las células hijas. Además, los efectos del carcinógeno en el ciclo tiol tienen que ser perpetuados mucho antes de su extirpación, y a pesar de la producción de nuevas moléculas de miosina y actina por la célula afectada.
Los demás puntos que deberían tomarse en consideración son que la actina y la miosina se encuentran principalmente en el citoplasma y, generalmente, la actina tiende a predominar. Es probable, por tanto, que la mayoría de los efectos del ciclo tiol anormal sean citoplasmáticos.
Al enunciar la prevención y el tratamiento del cáncer, quizá debería de alguna manera quitarse importancia al ciclo tiol en la causalidad, y quizá debería enfatizarse su importancia en el tratamiento.
J.M. PAPADIMITRIOU
Queen Elizabeth II Medical Centre,
Nedlands 6009, Western Australia.
Respuesta del autor
Estoy de acuerdo que no todos los cambios en el ciclo tiol llevan a la división. Cambios distintos llevan a condiciones patológicas distintas. Para que tenga lugar la división, se tiene que dar un ciclo tiol de ciertos valores de amplitud y periodo.
El que la miosina y la actina en las células hijas sean nuevas o viejas no es importante para la perpetración del efecto carcinogénico. Lo importante es el estado rédox, es decir, una vez que se activa esta oscilación acoplada especial, para que ocurra el cáncer se debería dar una condición medioambiental tal que permita la repetición de este ciclo tiol especial. De este modo, si la célula hija se encuentra a sí misma en un entorno de muy bajo PH o fuertemente reductor, la relativamente alta concentración requerida en G1 será inhibida y la célula hija no se dividirá, y por tanto no ocurrirá el cáncer.
Los carcinógenos, sin embargo, no afectan solamente a la célula activada para dividirse, sino que también produce cierta oxidación en las células vecinas y el entorno inmediato, creando de este modo las condiciones adecuadas para la división de las células hijas.
En cuanto a la distribución de la miosina y la actina, aunque se cree que el ratio actina-miosina en células no musculares es el doble que en células musculares, la miosina se encuentra en todas las células no musculares y, aunque estas dos proteínas son abundantes en el protoplasma, no son exclusivas del mismo. De este modo, se han encontrado en las membranas celulares, membrana de plasma, núcleo, mitocondria de nucléolos, superficie celular, proteínas no cromosómicas, etc., y juegan un rol esencial no solamente en el movimiento citoplasmático, sino también en la adhesividad celular, la estabilidad e integridad de la membrana, la limitación de los receptores de membrana de superficie, pinocitosis, fagocitosis, exocitosis, endocitosis, etc. (1-7).
No puse mucho énfasis en el tratamiento por dos razones:
1. Pensé que la posibilidad de publicación sería mayor si el artículo era corto;
2. Intenté poner énfasis en el mecanismo, pensando que una vez que se conoce el mecanismo el tratamiento se deduce.
Referencias
1. Durham, A.C.H., Cell, 2, 123-136 (1974).
2. Sanger, J.W., Proc. Nat. Acad. Sci., 72, 2451-2455 (1975).
3. Mooseker, M.S., Fujiwara, K., and Pollard, T.D., J. Cell Bioi., 75, 258a (1977).
4. apGwynn, I., Kemp, R.B., Jones, B.M., and Groschel-Stewart, U., J. Cell. Sci., 15, 279-289 (1974).
5. Willingham, M.C., Ostlund, R.E. and Pastan, 1., Proc. Nat. Acad. Sci., 71, 10, 4144- 4148 (1974).
6. Gruenstein, E., Rich, A., and Weihing, R.R., J. Cell Bioi., 64, 223-234 (1975).
7. Reavan, E.P. and Axline, S.G., J. Cell Bioi., 59, 12-27 (1973).
